Nature:最強癌基因找到了,居然不在染色體上

2019-12-03 09:34 來源:澎湃新聞·澎湃號·湃客

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十三 栗子 發自 凹非寺
量子位 報道 | 公眾號 QbitAI
癌癥難治,罪魁禍首竟然是你!
在癌癥治療領域,曾經存在過三次革命:
第一次革命:化療;
第二次革命:靶向療法;
第三次革命:免疫療法。
如今,隨著一篇Nature論文的發布,又興起了“第四次革命”的說法,主角居然是染色體外DNA (ecDNA) 。
雖然上世紀60年代便有人發現了這種環狀DNA的存在,也知道它會攜帶癌基因;但從前沒人直接觀察過ecDNA、沒人指出它對腫瘤的生長有多關鍵。
而Nature發布的新研究中,科學家終于首次直接觀察了ecDNA (不止基因測序) ,并證明了它的重要性:
ecDNA上的癌基因,是腫瘤的整個基因轉錄組當中,表達水平最高的那部分基因。而染色體上癌基因的表達相對較低。
ecDNA上的癌基因之所以比染色體上的癌基因更能發揮作用,主要是因為不像染色體那樣受到嚴格保護,它更容易讀取,能快速擴增,具有侵略性。從前,癌癥科學家專注于染色體,而新的研究有助于改變他們對腫瘤的認知。
研究成果來自路德維希癌癥研究所 (Ludwig Cancer Institute) 和加州大學圣地亞哥分校,論文的一作是位名叫吳思涵的華人學者。
研究結果一經公布,便引起了廣泛關注,在知乎熱榜上已有600+萬的熱度。
網友點評,這次發現或許將帶來癌癥治療領域的第四次革命。
一作吳思涵也站了出來,親自對這個話題下讀者的種種問題答疑解惑。
今天,量子位就帶大家領略一下這篇重要的研究。
更強大的癌基因
首先介紹一下,ecDNA不是原本就長在染色體之外,而是在細胞有絲分裂中期,從染色體上脫落下來成環的DNA分子,常常帶有癌基因。這是已有的研究成果。
從前,科學家們大多是依靠基因測序,來觀察DNA里的癌基因。
一門心思找出那些會促發癌癥的基因,卻忽略了基因的物理位置,在癌癥中的意義。
而這個問題很重要,它會影響人們對癌癥原理的理解,也會影響人們尋找治療方案的思路。
既然不能只用基因測序,那還要怎么辦?
首先,團隊把亞顯微結構成像 (Ultrastructrual Imaging) 、光學匹配 (Optical Mapping) 、全基因組測序 (WGS) 等等搭配在一起,清晰展現出了環狀DNA的形態,就是黃色標注部分:
雖然,1960年代便有科學家發現過ecDNA的存在,也提出它是環狀DNA,但這篇論文給出了完整的證明,前人沒有做到過。
而在了解結構的同時,也可以發現ecDNA上普遍帶有癌基因。
ecDNA上的癌基因和染色體DNA上的癌基因,都會被轉錄,從而推動癌癥病情的發展。
但由于兩類癌基因所在的位置不同,發揮的作用也無法等同。
下圖可以看出,環狀DNA比染色體上的線性DNA,擴增能力要強許多,也就更有能力支持癌基因的表達:
也就是說,ecDNA能產生大量的副本。
結合同一支團隊2017年發表的Nature研究,有絲分裂當中副本不會平均分到兩個細胞里,而是隨機分配。這就導致不同細胞之間,ecDNA含量差異巨大,副本越多差異越大。腫瘤細胞有了充足的多樣性,便能更好地應對環境變化。
這里說的環境變化,很大程度上是指患者接受了化療/放療等等。換句話說,多樣性可以支持腫瘤快速進化,產生抗藥性。這也是晚期癌癥難治的原因之一。
所以,癌基因大量擴增之后,就能大量表達么?
在剛剛發表的論文里,團隊也用實驗證明,癌細胞里表達水平更高的那些癌基因,就是來自ecDNA身上的癌基因:
這是測序結果,上面是癌基因轉錄的mRNA序列,下面是癌基因本身的DNA序列。左邊黃色部分,是高擴增高轉錄的ecDNA,右邊是低擴增低轉錄的染色體DNA。
如此一來,高擴增與高轉錄 (高表達) 之間的因果關系,得到了證明。也就是說,比起染色體上的癌基因,ecDNA上的癌基因有更強的力量,推動癌癥病情向前發展。
那么問題來了,ecDNA畢竟是從染色體上脫落的,為什么染色體上的癌基因,就沒有那么大的威力呢?
團隊說,這是因為ecDNA的開放性比染色體要強很多。
一是測序實驗證明了,ecDNA表面缺少抑制轉錄的組蛋白修飾 (Repressive Histone Mark) ,同時又有活躍型的組蛋白修飾;而且,這些組蛋白又在啟動子 (轉錄開始) 的位置上。
相比之下,染色體DNA上的基因,通常是被抑制轉錄的。
二是ecDNA作為一種環狀DNA,沒有染色體的那種高級壓縮結構 (Higher-Order Compaction) ,這也會讓基因轉錄變得更容易:
△ 上為染色體DNA,下為ecDNA
至于ecDNA的大規模復制,到底是怎樣達成的,團隊也還在研究中。
不過,目前的研究成果,帶來的最重要的啟發大概就是:
不要只盯著染色體上的癌基因,環狀的ecDNA也可能帶我們找到新的癌癥治療方法。
一作吳思涵現身答疑解惑
按照「謝邀,人在知乎,剛發《Nature》」的慣例,論文一作吳思涵如約現身知乎,對論文進行了答疑解惑。
量子位經授權,對問題和作者的解答做了整理。
問題一:癌癥的三大特性:侵襲性,即癌癥可以把周圍的正常細胞變成癌細胞。
這種策略,是不是通過這種ecDNA實現的呢?畢竟在廣大生物中,通過質粒傳遞這種基因水平轉移是廣泛存在的——CNS級別
答:首先,我們在下一篇文章中,就有在關注ecDNA和腫瘤轉移的關系(侵襲暫無數據)。但是,這是未發表數據,所以不便透露。而且我個人還在質疑目前數據的可靠程度,因為我認為還需要進行更多細致的亞組分析,才能給出答案。
至于ecDNA能否實現類似質粒一般的橫線轉移,我們的猜測,是有可能。但是,幾率多大?有沒有生物學意義?這是目前不清楚的。
問題二:ecDNA怎么從染色體上掉下來?
所有現有的證據都指向,ecDNA的形成,極大幾率和DNA損傷(尤其是DNA雙鏈斷鏈)有關。
其中,以前跟我們同一個實驗樓的前輩有文章表明,lagging chromosome對導致染色體碎裂,并在一些情況下,會在子代細胞中形成ecDNA。
但由于他們用的是一個人造的lagging Y染色體模型,所以跟腫瘤中的情況還是不一樣。不過,這其中應該有相通之處。
問題三:ecDNA怎么消除?
答:我們在2014年,有一篇Science文章研究了這個問題。我們發現,當ecDNA上面含有EGFR基因的時候,用EGFR的激酶抑制劑,可以“消除”ecDNA。
但是,這些ecDNA會“藏”到染色體上。一旦撤藥,這些ecDNA就會死灰復燃,重新出現。
論文地址:
https://science.sciencemag.org/content/343/6166/72
上圖分別是“拿衣服”,“藥物抵抗”,和“撤藥”狀態。
其他組也有在做有關ecDNA的消除機制,包括有用一些抗癌藥羥基脲來實現的。
我們實驗室現在已經發現了ecDNA消除的統一機制,但由于是未發表數據,所以,無可奉告。
問題四:不只有癌基因吧,會不會有抑癌基因在上面呢?
答:目前我們只發現了上面帶有oncogene,但沒有發現【經典的】tumor suppressor gene。(為什么要說是【經典】呢,因為鬼知道會不會哪天發現了哪個新的抑癌基因呢。而且我將有一篇合作文章,就找到了一個非經典抑癌基因,逃~)
這是我們組2017在Nature上發的文章的數據:
Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity
紅色的是TCGA數據庫上擴增的原癌基因分布,右邊是我們的樣本。可以看出,兩者在擴增的原癌基因的類別上,是有相當大的重合的。
問題五:ecDNA是否有統一形成機制?它們的轉錄和復制是否和染色體DNA一樣?
并不清楚是否有統一機制。我們僅僅知道,在一些情況下,我們可以人工在正常和腫瘤細胞中創造出ecDNA。但距離這個ecDNA是否有功能,還有很長的距離要走。
ecDNA的轉錄和復制機制,是不清楚的。這就是這個領域有意思的地方,有著大量的未知等著我們去探索。
問題六:ecDNA的復制是怎樣的?類似于質粒的自我復制還是有其他方式?
答:質粒復制可能至少有3種方式,比如θ機制,滾環復制等。但至于ecDNA的復制方式,跟什么比較像?我們現有的數據和假說,有點苗頭。但是,具體怎么樣,我們也不清楚。這也是我們未來將要研究的問題。
別人怎么看?
那么,這樣一個發現為什么可能帶來癌癥治療領域的第四次革命呢?
中國科學院遺傳學博士李雷在知乎回答了這個問題,并獲得了近5.2K的點贊。
因為,我們找到了癌基因真正在哪里!
在今天,相信路邊擺攤的大爺都知道癌基因這種概念,是的,過去幾十年,借助測序技術,科學家們研究了大量的和癌癥相關的基因,比如nature曾經發不過全球最火的10個基因,第一個就是抑癌基因tp53,其他的也大部分都是癌基因,但是,癌基因的物理位置到底在哪里?我們卻一直搞錯了。
過去我們一直以為癌基因在染色體上,畢竟正常人的基因都是在染色體上,然而,吳思涵他們的研究卻發現,在癌癥中,這一情況發生了改變,癌細胞中的癌基因竟然從染色體上掉下來,形成了一種特殊的DNA,那就是環狀ecDNA。
北京大學生命科學學院博士孟浩巍評價道:
特別佩服這種原創性的研究,這種研究才真的是開創一個新領域,能過為眾多研究人員打開一個新領域的大門;而不是某些人,靠堆人力物力搞軍備競賽,在有限的領域、有限問題里互相搶飯碗。
作者簡介
△吳思涵
吳思涵在中山大學攻讀完博士學位后,于2014年加入Paul Mischel Lab。
主要研究方向是癌癥遺傳學和代謝,探究染色體外DNA如何使癌癥適應,以及重新編程的細胞代謝如何支持癌癥生存。
主要學術貢獻:
2019:Oncogene amplification in growth factor signaling pathways renders cancers dependent on membrane lipid remodeling.
地址:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413119303171
2018:Targeting cancer’s metabolic co-dependencies: A landscape shaped by genotype and tissue context
地址:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304419X18300453
2017:Glioblastoma cellular cross-talk converges on NF-κB to attenuate EGFR inhibitor sensitivity
地址:http://genesdev.cshlp.org/content/31/12/1212.short
更多學術貢獻詳見:
https://scholar.google.com/citations?hl=en&user=O1e4RfAAAAAJ&view_op=list_works&sortby=pubdate
吳思涵表示,除了科學,還喜歡音樂、藝術、烹飪和科技產品,同時也在幫助運營一個非盈利的科學社區,向普通大眾傳播生物和醫學科學。
傳送門
論文:
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1763-5
知乎:
https://www.zhihu.com/question/356918720
作者系網易新聞·網易號“各有態度”簽約作者
— 完 —
原標題:《Nature:最強癌基因找到了,居然不在染色體上 | 華人領銜最新研究》
閱讀原文
關鍵詞 >> 癌癥
特別聲明
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